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【泌尿系统肿瘤系列】肿瘤放射治疗学——前列腺癌临床放疗讲解
前列腺癌(prostaticcancer)是一种常见的男性生殖系统恶性肿瘤,占欧美国家男性恶性肿瘤发病率的第一位，死亡率仅次于肺癌。我国虽属前列腺癌低发地区,但随着生活方式的改变及人口的老龄化，发病率显著增长。
一、概述
前列腺癌(prostaticcancer)是一种常见的男性生殖系统恶性肿瘤,占欧美国家男性恶性肿瘤发病率的第一位，死亡率仅次于肺癌。我国虽属前列腺癌低发地区,但随着生活方式的改变及人口的老龄化，发病率显著增长。前列腺癌的流行病学有以下几个特点:①75%的前列腺癌患者年龄介于60到79岁之间，且发病率和致死率与年龄呈正相关:②前列腺癌的病因尚不明确，发病率相关危险因素除了年龄、种族和地理因素外，还和家族史、饮食高饱和脂肪酸、类固醇激素和接触金属镉相关;③还有资料表明，前列腺癌的发病可能和淋菌性前列腺炎、病毒及衣原体感染、性活动强度相关。本病治疗后,其5年生存率可高达90%。
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肾脏的解剖
前列腺位于盆腔,在膀胱和泌尿生殖膈之间包绕男性尿道。成人男性前列腺形似倒立的栗子(图3-5-4),重约20g,大小约为2.5cmx2.5cmx3.5cm。前列腺分为底部、体部和颈部:底部朝上，与膀胱颈部紧密相连，后部有精囊附着;颈部向下,止于泌尿生殖膈;底部与颈部之间为体部,前借耻骨前列腺韧带与耻骨相连，后借Denonvilliers筋膜与直肠相邻。体部后面平坦，中央有一纵行浅沟称为前列腺中央沟，将前列腺分为左右两叶。正常的前列腺中央沟在肛门指诊时可被触及。
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淋巴引流
组淋巴结沿髂内动脉走行至髂外淋巴结组，髂外前列腺的淋巴引流主要有三个途径。第一组成,位于髂外动脉外侧;中链由2~3个淋巴结淋巴结有三个淋巴链:外侧链由3~4个淋巴组成，位于髂外静脉前方;内侧链由3~4个淋巴结组成，位于髂外静脉下方。内侧链有一附属淋巴结，位于闭孔神经周围,即闭孔神经淋巴结，为前列腺癌淋巴转移的第一站。第二组淋巴管从前列腺的背侧离开,引流至骶侧淋巴结，然后至至髂总动脉周围的髂总淋巴链。第三组淋巴结通过
二、病理
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病理类型流
前列腺癌大多数发生于腺体外周带或后叶的腺泡腺管上皮，两侧叶亦偶有发病。常见病理类型可分为上皮源性肿瘤和非上皮源性肿瘤。前者包括腺癌、黏液腺癌、腺样囊性癌、印戒细胞癌、腺鳞癌、鳞状细胞癌、移行细胞癌、神经内分泌癌、粉刺样癌和子宫内膜样癌等;后者包括横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤、骨肉瘤、血管肉瘤、癌肉瘤、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性淋巴瘤和转移性恶性肿瘤等。其中，腺癌占绝大多数(97%)，其次是移行细胞癌和鳞状细胞癌。
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病理分级
前列腺癌有多种组织病理学分级标准，其中最常用的是Gleason 系统(表3-5-1)。它依据癌组织在低倍镜下所见的腺体分化程度及肿瘤在间质中的生长方式分为5级，又将主要原发病变区分为1~5级，将次要的病变区也分为1~5级，每级记1分，1级分化最好,5级分化最差,两者级数相加就是组织病理学评分所得分数，应为2~10分。分组为1(评分≤6):仅有单个完全分离、分化良好的腺体;分组为2(评分3+4=7):主要为分化良好的腺体，伴少数分化不佳/融合1筛状腺体;分组为3(评分4+3=7):主要为分化不佳/融合/筛状腺体,伴少数分化良好的腺体;分组为4(评分4+4=8、3+5=8、5+3=8):仅有分化不佳/融合/筛状腺体或主要为分化良好的腺体,但少数缺乏腺样分化成分或主要为缺乏腺样分化成分,但有少数分化良好的腺体;分组为5(评分4+5=9、5+4=9、5+5=10):缺乏腺样分化成分(或合并坏死),伴或不伴分化不佳/融合/筛状腺体。评分越高,肿瘤恶性度越高,预后越差。研究证实，Gleason评分为7~10分时，肿瘤为非激素依赖性的比率较
三、临床表现
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症状
1.早期症状早期前列腺癌大没有临床症状，当肿瘤增大、压迫邻近的组织或器官时，会出现相应的症状。最主要的临床表现为与前列腺增生相似的尿路症状,如尿流变细、缓慢或中断，尿频、尿急,并有排尿困难、尿程延长、尿痛甚至尿失禁或尿潴留等。
2.晚期转移癌症状除上述症状可渐进性加重外,常合并有因原发灶、淋巴结或远处转移引起的症状。如前列腺癌侵及直肠时，可有直肠刺激症状或排便困难;盆腔或腹膜后淋巴结转移压迫可影响下肢静脉及淋巴回流,致下肢肿胀;骨转移时，可引起骨痛,甚至发生病理性骨折。
3.一般症状 可出现食欲减退、消瘦、乏力和进行性贫血等症状，晚期表现为恶病质。
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体征
1.直肠指检 这是诊断前列腺癌的首要步骤，可早期发现肿瘤。检查时，要注意前列腺的大小、形状、硬度或有无不规则结节、边界及扩展范围和精囊情况。在腺体内任何部位出现异常硬度的区域，并有坚实、明显的边缘者，即可能有癌灶存在,但同时要注意并非所有肿瘤都是硬的。晚期患者较易触及肿大、坚硬和固定的结节状病变。肿瘤侵及精囊时，可触及硬索状并向两侧盆壁伸展的肿块。
2.转移癌体征
肝脏转移时，可触及肿大的肝脏或肿块;骨转移时，有局部的疼痛或肿块等骨折的体征:浅表淋巴结转移时，可触及异常结节。
四、诊断与鉴别诊断
⭐(一)诊断
1.临床症状及体征除尿路症状外，主要靠直肠指检，发现前列腺腺体增大，质地较硬，有结节及中央沟消失等体征。
⭐2.病理检查
病理是最可靠的诊断依据。
(1)经直肠穿剩活检，目前,这是最常用的诊断手段,PSA>20ng/L时，诊断准确率为80%
95%左右。
(2)会阴部套管针穿刺活检:使用越来越广泛,诊断准确率可达70%~80%,与经直肠穿易
活检类似,但并发症较少。
(3)经会阴行病理切除活检:准确率可达96%以上。(4)浅表淋巴结切除活检。
⭐3.细胞学检查
(1)尿液细胞学检查:当癌瘤侵犯泌尿系统时,如侵犯膀胱、尿道和输尿管时，尿液中可癌细胞出现，检查可为阳性结果，具有临床意义。
病理是最可靠的诊断依据。
(1)经直肠穿刺活检:目前,这是最常用的诊断手段,PSA>20ng/L时，诊断准确率为80%~95%左右。
⭐4.膀胱镜检查可发现膀胱三角区有皱纹或结节，如见到溃疡应行活检。晚期患者可见输尿管梗阻情况。
⭐5.影像学检查
(1)骨骼X射线检查:晚期患者发生骨转移时，会有阳性表现，应特别注意骨盆、腰椎和股骨等部位的影像学改变。
(2)膀胱尿道或精囊造影:前者有时可见尿道前列腺段延长;精囊造影早期可见射精管变窄、伸长、僵硬及部分截断等改变,晚期则见截断和扭曲等显像。该方法现已少用。
(3)CT/MRI检查:MRI在确定前列腺癌的浸润程度及与周围组织的关系和有无淋巴结转移时，明显优于CT,应列为首选，检查时应磁共振平扫+增强。
(4)超声检查:经直肠超声检查是较经济且比较准确的检查方法,可发现较早期前列腺癌及较全面地反映肿瘤的范围,主要观察前列腺的大小和形态、包膜是否完整、精囊的大小和是否对称以及前列腺内部的回声等。
(5)放射性同位素检查:可用于早期骨转移及前列腺病灶的检查。由于前列腺癌患者多发生骨转移，该检查甚为重要。
(6)PET-CT检查:可全面了解前列腺癌局部病灶、淋巴结及远处转移情况，有助于指导临选择合理的治疗方案及评估预后。对于一线治疗失败、生化复发的患者,“Ga-PSMA 示踪剂的PFT能够更好地确定转移病灶。
⭐6.实验室检查
(1)酸性磷酸酶及碱性磷酸酶的测定:血清中酸性磷酸酶的测定是早期前列腺癌较有价值的检查方法。酸性磷酸酶测定值的高低可预测病变的变化和判断预后。血清中碱性磷酸酶的含量可作为前列腺癌侵犯范围及临床观察疗效的指标，异常增高时提示有广泛的骨转移。
(2)前列腺特异性抗原(PSA):此抗原具有显著的器官特异性,是最重要的前列腺癌标记物。可作为病理分类、早期诊断以及用于治疗前、后的监测指标。即在手术后或在放射治疗后随访测该项指标，有助于判断有无肿瘤残存或转移。
五、分期
前列腺癌的分期采用AJCC于2017年制定的TNM分期标准。
(一)原发肿瘤
(T)临床T(cT)分期
T原发肿瘤无法评估 To无原发肿瘤的证据
T临床上不可触及的明显的肿瘤
T 组织学上，在≤5%的切除组织中偶然发现肿瘤 Tb组织学上,在>5%的切除组织中偶然发现肿瘤 T1。一侧或双侧针刺活检偶然发现肿瘤，但不可触及
T2肿瘤可触及，局限于前列腺内然发现肿瘤,但不可触及
T2肿瘤侵犯≤1/2的一侧前列腺 T2肿瘤侵犯>1/2的一侧前列腺 T2肿瘤侵犯双侧前列腺
T,肿瘤浸润触及前列腺但未固定至邻近结构，或未侵犯邻近结构
T。前列腺外浸润(单侧或双侧) T3肿瘤侵犯精囊
T4肿瘤固定至或侵犯精囊以外的邻近组织(如外括约肌、直肠、膀胱、肛提肌和/或骨盆壁)病理T(pT)分期 T2 局限于器官内 T3 侵犯至前列腺外
T3前列腺外浸润(单侧或双侧)或显微镜下见到膀胱颈受侵 T3肿瘤侵犯精囊
T 肿瘤固定至或侵犯精囊以外的邻近结构(如外括约肌、直肠、膀胱、肛提肌和/或盆壁)注:没有病理学T分期。
手术切缘阳性者，应用“R1”描述符标注,指示有镜下残留病灶。
(二)区域淋巴结(N)
T2肿瘤可触及，局限于前列腺内然发现肿瘤,但不可触及
T2肿瘤侵犯≤1/2的一侧前列腺 T2肿瘤侵犯>1/2的一侧前列腺 T2肿瘤侵犯双侧前列腺
T,肿瘤浸润触及前列腺但未固定至邻近结构，或未侵犯邻近结构
T。前列腺外浸润(单侧或双侧) T3肿瘤侵犯精囊
T4肿瘤固定至或侵犯精囊以外的邻近组织(如外括约肌、直肠、膀胱、肛提肌和/或骨盆壁)病理T(pT)分期 T2 局限于器官内 T3 侵犯至前列腺外
T3前列腺外浸润(单侧或双侧)或显微镜下见到膀胱颈受侵 T3肿瘤侵犯精囊
T 肿瘤固定至或侵犯精囊以外的邻近结构(如外括约肌、直肠、膀胱、肛提肌和/或盆壁)注:没有病理学T分期。
手术切缘阳性者，应用“R1”描述符标注,指示有镜下残留病灶。
(二)区域淋巴结(N)
N、区域淋巴结无法评估 No无区域淋巴结转移 N有区域淋巴结转移(三)远处转移(M) M、远处转移无法评估 Mx.无远处转移
M0有远处转移
M1a区域外淋巴结远处转移
M1b骨转移
六、放射治疗
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治疗原则
前列腺癌的放射治疗包括外照射、近距离治疗和质子治疗，目前应用最为广泛的是外照射、近距离治疗或外照射+近距离治疗。外照射治疗若有条件，推荐选用IGRT和 IMRT治疗,其中IMRT已成为目前前列腺癌的主流放疗技术，无条件的单位也可应用3D-CRT技术.
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放疗流程
(1)定位:患者仰卧于平板床，应用热塑性塑料体模或真空泡沫袋进行体位固定，以便重复定位。CT扫描的层厚≤3mm,扫描范围从髂骨嵴上方至会阴部下方。
(2)靶区勾画:前列腺癌常为多灶性且易侵犯两叶,GTV较难辨别,因而难以单独勾画,常直接勾画CTV。有研究者应用功能影像检查区分GTV的范围,但目前尚处于探索中。临床靶区(CTV)包括前列腺、有或无精囊及有或无盆腔淋巴结,勾画范围取决于患者的危险指数(低危、中危和高危)。低危者仅包括前列腺,中危者需包括前列腺和精囊，高危者需要包括前列腺及可见的包膜外侵犯病灶、精囊以及盆腔淋巴结。计划靶区(PTV)需要考虑所有的影响靶区位置的不确定因素,如患者的摆位误差、治疗期间直肠和膀胱充盈状况的不同以及呼吸运动导致的器官运动等。因此,PTV在CTV的基础上外用
1.0~1.5cm,但后方有直肠,为减少直肠照射剂量和并发症，后方仅外放0.5cm。如果是在影导下进行的IMRT,则可以参照Fox Chase癌症中心的边界标准:后方外放0.5cm,其他方向外0.8cm。建议靶区勾画采用MRI和CT融合技术，单用CT图像由于软组织辨别能力的不足将会导致前列腺的勾画体积偏大约30%~40%。危及器官的勾画:膀胱、直肠、双侧股骨头、阴茎球部、皮肤和小肠。直肠的勾画从坐骨结节至其上方11cm或至空虚状况下的乙状结肠弯曲处。膀胱的全部轮廓均需要勾画。建议膀胱的充盈状况为半充盈，这样可以显著降低膀胱的受照剂量。
(3)放疗计划设计:前列腺癌的IMRT剂量取决于患者的危险指数。低危者前列腺接受75.6~79.2Gy的照射，中危者和高危者前列腺和精囊需接受81Gy的照射，高危或极高危者盆腔淋巴结引流区需50~54Gy的照射,影像学诊断转移的淋巴结放疗剂量不低于70Gy。目前,已有随机对照临床研究显示:基于图像引导的IMRT技术下大分割照射(2.4~4Gy/次,4~6周)与常规分割的IMRT照射相比，疗效相近而毒副作用并未增加;单次剂量高达6.5Gy的大分割照射亦在进一步探讨中。
危及器官的耐受剂量见表3-5-3。另外,超过15cm的直肠体积接受处方剂量以及整个直被等中心剂量的50%等剂量线包绕时，直肠出血概率增加。
(4)验证:在治疗前先完成剂量学验证，然后用EPID或CBCT进行误差验证，均需达到治疗要求。
(5)治疗实施:膀胱的充盈状况在CT扫描以及每天放疗时应尽可能保持一致。推荐进行图像引导或自适应放疗技术。
(6)近距离治疗:近距离治疗包括后装治疗和永久性粒子植入治疗，可作为单一的治疗手段应用于低危组的患者，也可与外照射联合用于中危组的患者。通常认为,高危组的患者不应该采用后装治疗。后装治疗常用放射源为铱-192,永久性粒子植入采用的是碘-125。接受单纯近距离治疗者一般应同时满足下面3个条件:①临床分期为T1~T2a,孤立结节≤2cm;②Gleason 评分≤6;③PSA≤10μg/L。
(7)质子治疗:质子因其独特的物理学特性而应用于前列腺癌的治疗,IMPT减少周围正常组织器官的照射剂量的同时能够提高前列腺癌的局部剂量,具有较好的临床疗效。