行业动态
一、概述
食管癌是指原发于食管黏膜上皮的恶性肿瘤，其发生有明显的地域性分布特点。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）2020年全球最新癌症数据显示，全球食管癌新发病例数约60万，位列恶性肿瘤第八位。2020年我国新发病例数为32万，在我国恶性肿瘤发病率中排第六位。河北磁县及河南林州等是高发区。食管癌好发年龄为50～65岁（60%以上），男性多于女性。食管癌的病因与不良的饮食生活习惯，尤其是吸烟、饮酒、进食粗糙或热辣食物、真菌毒素等物理和化学的长期刺激，以及营养缺乏、生物及遗传等因素有关。
1、食管的解剖
食管是一个管状肌性器官，上端起自咽部（环状软骨），相当于C₆下缘，于T11水平止于贲门。成人的食管长度通常为25～30cm，自门齿到食管入口约为15cm，自门齿到气管分叉水平约为26cm，自门齿到食管末端约为40cm。食管有三个生理狭窄，分别位于食管入口、主动脉弓和食管膈肌入口处。依据AJCC和UICC联合发布的2017年第8版食管及食管胃交界部癌TNM分期，肿瘤部位按原发灶的中点界定。
①颈段食管：上接下咽，向下至胸骨切迹平面的胸廓入口，内镜检查距门齿15～<20cm。
②胸上段食管：自胸廓入口至奇静脉弓下缘水平，内镜检查距门齿20～<25cm。
③胸中段食管：自奇静脉弓下缘至下肺静脉水平，内镜检查距门齿25～<30cm。
④胸下段食管：自下肺静脉水平至食管胃结合部，内镜检查距门齿30～40cm。
⑤食管胃交界：内镜下EGJ通常被定义为第1个胃皱襞出现处，这是一个理论上的标志。组织学上，EGJ能被准确定义，即食管柱状上皮和鳞状上皮的交界处。如果肿瘤的中点位于胃近端2cm以内，不论是否侵犯食管下段或EGJ，均按食管癌进行分期；胃近端2cm以外者，皆按胃癌进行分期。
2、食管的淋巴引流
食管的淋巴引流主要集中在食管壁的黏膜下与肌层间的淋巴管网，两者相互沟通后汇集成淋巴管穿出管壁。颈段和大部分胸上段的淋巴引流上行进入食管旁、锁骨上及颈深淋巴结；部分胸中段和胸下段食管的淋巴引流则下行进入费门旁及胃左动脉旁淋巴结；部分胸中段的淋巴管引流到气管隆嵴下淋巴结，同时还向上、下两个方向引流；部分胸下段的食管淋巴引流到气管或食管旁淋巴结。
二、病理
1、早期食管癌的病理形态
早期食管癌指病变局限于黏膜或黏膜下层，无肌层侵犯、淋巴结转移和远处转移。早期食管癌的病理学形态可分为：
★ 隐伏型是食管癌的最早阶段，多为原位癌。仅有食管黏膜的轻度充血或仅表现为小区黏膜的粗糙改变，肉眼难以辨认。
★ 糜烂型原位癌和早期浸润癌各占50%左右。病变处的食管黏膜表现为轻度的糜烂，呈不规则的地图样改变，与周围正常的食管黏膜境界较清，多伴有糜烂边缘的轻度隆起。
★ 斑块型多为早期浸润癌。病变处的食管黏膜呈现出肿胀隆起，正常纵行皱襞中断、紊乱和增粗。侵犯范围多较广，部分病例可侵及食管全周。
★ 乳头型绝大多数为早期浸润癌。肿瘤呈乳头状或息肉状向食管腔内生长，边缘清楚。
2、进展期食管癌的病理分型
★ 髓质型以食管壁增厚为特点，边缘坡状隆起。
★ 蕈伞型肿瘤边缘隆起，唇状/蘑菇样外翻，表面可伴有浅溃疡。
★ 溃疡型少见，中央有明显溃疡，通常伴有边缘隆起。
★ 缩窄型以管腔明显狭窄为特点，患者的吞咽困难症状明显。
★ 腔内型少见，病变像蘑菇样或大息肉样，有细蒂。
三、临床表现
1、早期食管癌
发病较隐匿，症状轻微且多为非特异性，常间歇、反复发作，易受饮食及情绪等因素的影响而被忽视，可持续数日甚至2～3年。临床上常见的早期症状如下：
★ 吞咽哽噎感、异物感或停滞感最常见，常于吞咽大口食物时出现。
★ 胸骨后烧灼样、针刺样疼痛、闷胀感及咽部紧缩或不适等。
★ 胸下段食管癌可有上腹部不适、呃逆或嗳气等。
2、中期食管癌
★ 典型的吞咽困难及梗阻症状为大多数患者的首发症状。多呈进行性加重，严重时滴水不进，病情发展至此一般需要6个月左右的时间。吞咽困难的程度与病理类型和病变程度有关，如蕈伞型、腔内型或溃疡型症状相对较轻，而髓质型、缩窄型的患者则症状较重。
★ 梗阻及呕吐泡沫样黏液由于癌肿导致食管管腔狭窄，使唾液反射性分泌增多，不能正常排入胃内而引起食管的逆向蠕动所致，梗阻严重时尤为明显。
★ 胸背疼痛多见于溃疡型和髓质型患者。多表现为隐痛、刺痛或烧灼样疼痛，与病变位置基本一致。原因是癌肿向食管腔外的浸润和炎症刺激所致。若疼痛剧烈并同时伴有发热时，应注意是否有穿孔的可能。
★ 体重下降、脱水及营养不良等。
★ 出血、呕血或黑便多见于溃疡型的患者。此型癌肿若外侵穿透主动脉等大血管时，可引发致死性大出血。蕈伞型、髓质型的出血多为肿瘤坏死破溃所致。
3、晚期食管癌
★ 呛咳、声音嘶哑及呼吸困难。呛咳是由于食物反流进入气道或肿瘤侵透支气管壁致食管支气管瘘所致。声音嘶哑是因癌肿的直接侵犯和/或转移淋巴结压迫喉返神经所致，临床上以左侧喉返神经受侵而表现为左侧声带麻痹常见。侵犯膈神经时可致膈肌麻痹，发生膈肌的反常运动。
★ 恶病质、脱水、电解质紊乱、上腔静脉综合征、大出血、全身衰竭等。
★ 肝、脑、肺及腹腔的转移可致肝脏肿大、黄疸、腹水、肝功能衰竭、头痛、恶心、呕吐、呼吸困难等。
四、诊断与鉴别诊断
1、诊断
食管癌的早期诊断十分重要。我国的食管癌患者在临床确诊时已有80%～90%为中晚期病例，治疗效果不尽如人意。因此，临床上凡年龄在40岁以上，出现进食后的胸骨后不适感、停滞感及吞咽困难时，应及时行如下相关检查：
★ X线检查
X线检查简单且准确性高，在食管癌的诊断中占有重要位置，中晚期食管癌的诊断符合率达70%～94%。常用食管钡餐透视或点片，除可以观察食管病灶的部位、长度、梗阻程度、溃疡大小、深度及有无穿孔等，还可以观察食管黏膜及其运动功能的改变。早期食管癌可表现为局限性黏膜皱襞增粗或断裂、局部管壁僵硬、小的充盈缺损或龛影；中、晚期主要表现为充盈缺损、食管腔不同程度的狭窄和梗阻，病变较长者的近端食管可有明显的扩张。另外，食管癌穿孔前在X线片上会表现为食管明显的扭曲成角、较大龛影或尖刺状突出等。但是，X线检查在判断肿瘤的大小及浸润深度上仍有一定的局限性。
★ CT检查
CT扫描检查有益于准确地判断中晚期食管肿瘤的范围、病变食管壁的外侵程度、邻近器官的受累程度以及淋巴结转移情况等，为临床分期的确定、手术切除可能性的判定、放射治疗靶区的确定以及照射野的设计等提供重要依据，便于临床制定并实施正确、合理的治疗方案。通常CT上显示的正常食管壁厚度为3～5mm，当超过5mm并且与周围器官分界模糊时应视为异常。当CT上显示食管壁不规则增厚、与周围器官间的脂肪层消失、分界不清或由于肿瘤压迫邻近器官，使其移位或变形时均可视为肿瘤已侵犯邻近的器官。CT上纵隔淋巴结的短径≥10mm考虑转移，食管旁和气管食管沟淋巴结短径≥5mm可视为异常。
★ 纤维食管镜检查
该检查不仅能够直接观察病变的范围和形状，而且能够直接获取病理以明确诊断。但是，若肿瘤致食管的管腔狭窄明显，镜身无法通过时，则往往不能准确地判定病变的长度，此时应结合X线钡餐透视检查。
★ 超声波内镜检查
食管壁的超声波内镜显像分为黏膜表层、黏膜深层、黏膜下层、肌层和外膜层共5层。诊断标准为：病变局限于黏膜表层至黏膜下层者为T1，侵及肌层者为T2，侵及外膜层者为T3，侵及邻近器官时为T4。该检查对T分期的准确率可达86%～92%，因此，可以准确地判定病变的浸润深度和范围，利于明确临床分期，为治疗方法的选择提供可靠的依据；还可以量化治疗前和治疗中肿瘤的变化，有效地预测疗效。
★ 淋巴结活检
对经全面检查仍原发灶不明且伴有颈部淋巴结转移的患者，可行颈部淋巴结活检确诊。
★ PET-CT检查
F-FDGPET-CT显像对食管鳞癌有较高的灵敏性，其摄取程度与肿瘤侵犯食管的深度相关。PET-CT还可发现远处转移病灶。
★ MRI弥散加权成像（DWI）
根据组织内部水分子弥散运动的改变判断其内组织结构的变化。肿瘤细胞的细胞核增大，核质比增高，单位体积内肿瘤细胞排列紧密，导致细胞外间隙减小，水分子扩散受限，因而ADC值（表观弥散系数）较正常组织降低。可用于食管癌的早期诊断、分期评估、预后及疗效监测。
★ 其他
除以上各项检查外，食管癌患者在治疗前还应常规进行腹部超声检查，尤其应注
意对肝脏及腹腔淋巴结的检查，若发现有异常时则应行腹部增强CT或MRI等相关检查。
2、鉴别诊断
尽管根据临床症状和体征，结合食管钡餐透视、CT、MRI等影像学检查以及纤维食管镜病理活检等，通常不难做出食管癌的正确诊断。但是早期食管癌常被误诊，临床上往往需要和食管的各种外压性改变如先天性血管异常、主动脉瘤、胸内甲状腺肿、纵隔原发或转移性肿瘤、纵隔内肿大淋巴结，食管的良性肿瘤如平滑肌瘤，食管功能性改变如食管贲门失弛缓症、食管痉挛，以及食管其他恶性肿瘤如恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤、平滑肌肉瘤等相鉴别。
五、分期
食管癌的分期采用UICC/AJCCTNM分期系统（2017年第8版）。
1、T、N、M的定义
★ 原发肿瘤（T）
Tx 原发肿瘤无法评价
T₀ 没有原发肿瘤证据
Tis 高级别上皮内瘤变/异型增生
T₁肿瘤侵及黏膜固有层、黏膜肌层或黏膜下层
T1a 肿瘤侵及黏膜固有层或黏膜肌层
T1b 肿瘤侵及黏膜下层
T₂肿瘤侵及固有肌层
T₃肿瘤侵及食管纤维膜
T₄肿瘤侵及邻近结构
T4a 肿瘤侵及胸膜、心包、奇静脉、膈肌或腹膜
T4b 肿瘤侵及其他邻近结构，如主动脉、椎体或气道
★ 区域淋巴结（N）
NX 区域淋巴结不能评价
N₀无区域淋巴结转移
N₁1～2个区域淋巴结转移
N₂3～6个区域淋巴结转移
N₃≥7个区域淋巴结转移
★ 远处转移（M）
M₀无远处转移
M₁有远处转移
六、治疗
1、可切除食管癌的治疗
★ Tis和T1a
通常选择内镜下切除（ER）。内镜治疗前需结合病变范围（环周程度）、长度、肿瘤分化程度、有无脉管侵犯、有无可疑淋巴结等综合评估；或在有经验的治疗中心行食管切除术。初诊cT1b或ER后病理提示pT1b时，需手术切除治疗，拒绝手术或不耐受手术者可行同步放化疗或单纯放疗。
★ 可切除的食管癌或食管胃交界癌
侵犯黏膜下层（T1b）或更深的肿瘤通常选择手术治疗；虽然多个、多站淋巴结转移是手术的相对禁忌证，当有区域淋巴结转移（N+），T1~3肿瘤也可以切除，此时需要考虑患者的年龄和身体状况等因素；T4a肿瘤累及胸膜、心包或膈膜是可切除的。
★ 不可切除的食管癌或食管胃交界癌
T4a肿瘤累及心脏、大血管、气管、椎体或邻近腹腔器官（包括肝脏、胰腺和脾脏）是不可切除的；肿瘤位于食管胃交界伴锁骨上淋巴结转移的患者应考虑为不可切除；伴有远处转移（包括非区域淋巴结转移及IV期）患者考虑为不可切除。颈段或胸段食管癌距环咽肌<5cm首选根治性同步放化疗，放疗后可考虑巩固化疗。
★ 局部晚期食管癌
有条件的医院建议术前行新辅助治疗，食管癌术前同步放化疗的循证医学证据更充分（食管胃交界部腺癌围手术期化疗证据也很充分），因此可以作为常规推荐。研究证实，对于可手术的食管癌，术前放化疗联合手术的治疗模式较单纯手术可获得明显生存获益。而术前同步放化疗的长期生存获益是否优于术前化疗尚无定论，但绝大部分研究认为放化综合治疗可提高局部区域控制率和根治性手术切除率。新辅助治疗后建议的手术时机是在患者身体条件允许情况下，放化疗结束后的第4～8周，化疗结束后的第3～6周。对于拒绝手术或者不能耐受手术者，可以选择根治性同步放化疗、单纯放疗等。
★ 潜在可切除食管癌（可疑累及周围器官但未明确cT4b）
建议先行新辅助治疗，疗后进行肿瘤的二次评估，可根治性切除者行手术治疗，不能切除者继续完成根治性同步放化疗。
研究证实，同步放化疗在肿瘤降期、R0切除率和病理缓解率等方面疗效优于单纯放疗。因此，仅在患者无法耐受同步放化疗时选择单纯放疗方案。病理类型为腺癌的患者，放疗前或放疗后建议加入化疗。同步化疗方案：紫杉醇+卡铂，顺铂+5-FU或卡培他滨或替吉奥，长春瑞滨+顺铂，紫杉醇+顺铂，奥沙利铂+5-FU或卡培他滨或替吉奥（推荐用于腺癌），紫杉醇+5-FU或卡培他滨或替吉奥。老年患者可考虑单药使用卡培他滨或替吉奥。
★ 放疗靶区勾画
大体肿瘤靶体积（GTV）：包括原发肿瘤（GTVp）及转移淋巴结（GTVn）。GTVp为可见的食管病灶，应综合影像学（食管造影、增强CT、MRI和/或PET-CT）和内镜（电子上消化道内镜和/或腔内超声）结果确定。GTVn为可见的转移淋巴结，指CT和/或MRI显示的短径≥10mm（食管旁、气管食管沟≥5mm）的淋巴结，或PET-CT显示SUV值高（炎性淋巴结除外），或者虽低于上述标准，但淋巴结有明显坏死、环形强化、强化程度与原发灶相仿、偏心钙化者，也作为GTVn。
临床靶体积（CTV）：目前尚有争议，多数单位采用累及野照射。累及野照射时，CTV定义为GTVp前后、左右方向均外放5～6mm，上下方向各外放30mm，GTVn各方向均外放5～6mm（外放后将解剖屏障包括在内时需作调整）。部分单位采用选择性淋巴结照射。选择性淋巴结照射时，除食管原发病灶和转移淋巴结外，尚需包括淋巴结转移率较高的相应淋巴引流区。
计划靶区（PTV）：在CTV各方向外放5mm，纵向外放可至8mm（实际外放可根据各中心质控数据自行决定）。
★ 放疗剂量
术前放疗剂量：40～50Gy；
根治性同步放化疗剂量：50～60Gy，大部分单位采用≥60Gy。
根治性单纯放疗剂量：60～70Gy。放疗每日1次，每周5次。
★ 经外科评估可切除的局部进展期食管癌
对此围手术期免疫治疗尚缺乏充分的循证医学证据，因此推荐在临床研究范畴内开展。食管癌术前新辅助免疫治疗推荐与放化疗或化疗的联合模式，周期数为2～4。
2、术后辅助治疗
术后辅助放疗可提高有淋巴结转移患者的生存率，而回顾性研究表明术后辅助同步放化疗比术后辅助放疗更能提高生存获益。对于无淋巴结转移的pT2~3N0M0患者，有研究表明应用较好的适形放疗技术进行术后放疗可能提高总生存率和无病生存率。但目前还没有大型随机对照研究进一步证实以上结论。食管和食管胃交界部腺癌推荐术后辅助化疗，但如果病理为鳞癌，有研究表明辅助化疗可延长无病生存期，但对总生存期无明显影响。根据CheckMate577研究结果，推荐局部进展期食管癌或食管胃交界癌经新辅助同步放化疗联合R0（切缘无癌残留）切除后，病理学评估有肿瘤残存（非pCR）的患者推荐术后辅助纳武利尤单抗治疗1年，可显著提高无病生存率。
★ 术后放疗靶区
胸上段CTV：上界：环甲膜水平。下界：隆突下3cm或瘤床下2～3cm。包括区域：下颈、锁骨上淋巴引流区（1区）、锁骨头水平食管气管沟淋巴引流区（2区）、4、7、8U-M淋巴引流区。
胸中段CTV：上界：环甲膜水平或T1椎体上缘。下界：瘤床下缘2～3cm。包括区域：锁骨上淋巴引流区（1区）、锁骨头水平食管气管沟淋巴引流区（2区）、4、7、8U-Lo淋巴引流区。
胸下段CTV：上界：T1椎体上缘。下界：腹腔干水平。包括区域：锁骨头水平食管气管沟淋巴引流区（2区）、4、7、8U-Lo和胃周淋巴引流区（16a区）。
残胃位于食管床（术后放疗照射野）的患者，因残胃对放疗耐受性差，除肿瘤有明显残留（R1或R2切除）外，不建议积极的术后预防性放疗。当残胃位于左侧或右侧胸腔内，且符合术后放疗适应证时，可行纵隔淋巴结引流区的预防性放疗。需包括吻合口的情况：原发于颈段或上段食管癌，上切缘阳性或切缘距肿瘤≤3cm。
PTV：在CTV各方向外放5mm，纵向外放可至8mm（实际外放可根据各中心质控数据自行决定）。
★ 放疗剂量
R0切除术后：95%PTV50～56Gy/1.8～2.0Gy，每日1次，每周5次。
R1或R2切除术后：95%PTV50Gy/1.8～2.0Gy，序贯95%pGTV10～14Gy/1.8～2.0Gy，每日1次，每周5次。有条件的医院也可采用同步加量技术。
3、局部晚期不可切除食管癌的治疗
★ 食管癌放疗患者营养不良发生率高，严重影响治疗效果和不良反应。推荐所有食管癌放化疗患者在入院后行营养风险筛查、营养状况评估和综合测定。营养风险筛查推荐采用NRS2002量表。营养评估推荐采用PG-SGA量表。营养状况综合测定包括应激程度、炎症反应、能耗水平、代谢状况、器官功能、人体组成、心理状况等方面。对于评估后存在营养不良风险或营养不良的患者，建议给予规范化营养治疗。
★ 放疗前梗阻严重不能进食，营养状况差，有严重的低蛋白血症或贫血，肿瘤溃疡深大、有穿孔或大出血风险者，建议先行营养管置入、胃造瘘、抗炎、抑酸、止血、止痛等对症支持治疗（建议2～4周，时间过长肿瘤可能进展明显），待患者一般状况改善后，可考虑再行放、化疗。若无改善，则继续最佳支持治疗。食管支架置入会增加肿瘤大出血的风险，建议仅用于预计无长期生存可能的患者，用于缓解临时的进食困难。
★ 对于肿瘤不可切除，如气管、大血管、喉返神经受侵等情况，可行根治性同步放化疗，但需要高度警惕穿孔、出血的可能。腺癌可考虑在放疗前/后进行周期性化疗。Meta分析显示同步放化疗在治疗疗效方面比单纯化疗有优势，特别是对病理类型为鳞癌的患者。根治性同步放化疗后的巩固化疗是否获益，目前没有高级别证据。对于身体状况较好、淋巴结转移多、分期较晚、低分化的患者，建议巩固化疗。是否可以合并靶向药物如西妥昔单抗或尼妥珠单抗进行治疗，目前研究结果并不一致，部分研究提示患者有肿瘤降期和局部控制的获益。
★ 化疗后的序贯放疗是否再合并同步化疗，需由放疗科医生综合患者身体状况和放疗照射范围大小进行综合评估。因化疗后的患者对同步放化疗的耐受性变差，因此可考虑单纯放疗或者放疗联合单一药物化疗。
★ 放疗可作为缓解晚期食管癌患者临床症状的有效手段，如减少出血、缓解疼痛和吞咽困难等，起到提高生活质量、改善营养状况的作用。对于食管鳞癌患者，放疗的加入还可以改善患者的生存。另外，一些高龄、心肺功能差或合并多发基础疾病而无法手术治疗者，也建议放疗或放化综合治疗。
★ 靶区勾画及照射剂量参照可切除食管癌的治疗。
★ 不可手术食管癌的同步放化疗联合免疫治疗的相关研究（如Keynote975、Rationale311等）正在进行中，尚缺乏充分的循证医学证据，因此推荐在临床研究范畴内开展。