中国治疗指南：肺癌脑转移了如何治疗？

肺癌患者脑转移发生率高、预后差、自然生存时间短。近年来，随着外科手术、放射治疗和内科治疗水平的不断提高，肺癌脑转移患者的治疗选择越来越多，生存时间得以延长。为了及时反映国内外肺癌脑转移治疗的新进展，进一步提高肺癌脑转移患者的规范化治疗水平，以下肺癌脑转移中国治疗指南，以供参考。


临床表现

一、脑实质转移

脑实质转移瘤的临床表现主要包括共性的颅内压增高、特异性的局灶性症状和体征。


1、颅内压增高：颅内压增高的症状和体征主要表现为头痛、呕吐和视神经乳头水肿。除这3个主要症状外，还可出现复视、黑朦、视力减退、头晕、淡漠、意识障碍、二便失禁、脉搏徐缓和血压增高等征象。症状常常呈进行性加重，当转移瘤囊性变或瘤内卒中时可出现急性颅内压增高症状。


2、局灶性症状和体征：大脑半球功能区附近的转移瘤早期可出现局部刺激症状，晚期则出现神经功能破坏性症状，且不同部位肿瘤可产生不同的定位症状和体征，包括：


（1）精神症状：常见于额叶肿瘤，可表现为性情改变、反应迟钝、痴呆等；

（2）癫痫发作：额叶肿瘤较多见，其次为颞叶、顶叶肿瘤。可为全身阵挛性大发作或局限性发作；

（3）感觉障碍：为顶叶转移瘤的常见症状，表现为两点辨别觉、实体觉和对侧肢体的位置觉障碍；

（4）运动障碍：表现为肿瘤对侧肢体或肌力减弱或完全性上运动神经元瘫痪；

（5）失语症：见于优势大脑半球语言中枢区转移瘤，可表现为运动性失语、感觉性失语、混合性失语和命名性失语等；

（6）视野损害：枕叶和顶叶、颞叶深部肿瘤因累及视辐射，而引起对侧同象限性视野缺损或对侧同向性偏盲。

丘脑转移瘤可产生丘脑综合征，主要表现为：对侧的感觉缺失和（或）刺激症状，对侧不自主运动，并可有情感和记忆障碍。

小脑转移瘤

（1）小脑半球肿瘤：可出现爆破性语言、眼球震颤、患侧肢体协调动作障碍、同侧肌张力减低、腱反射迟钝、易向患侧倾倒等；

（2）小脑蚓部肿瘤：主要表现为步态不稳、行走困难、站立时向后倾倒；

（3）肿瘤阻塞第四脑室的早期即出现脑积水和颅内压增高表现。

脑干转移瘤大都出现交叉性瘫痪，即病灶侧脑神经周围性瘫痪和对侧肢体中枢性瘫痪和感觉障碍。根据受损脑神经可定位转移瘤的位置，如第Ⅲ对脑神经麻痹则肿瘤位于中脑；第Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ对脑神经麻痹则肿瘤位居脑桥；第Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ对脑神经麻痹则肿瘤侵犯延髓。

（二）脑膜转移

脑膜转移患者的临床表现常因肿瘤细胞侵犯部位不同而复杂多样，缺乏特异性，有时很难与脑实质转移引起的症状和治疗原发肿瘤出现的毒副反应相鉴别；部分患者因颈肩部疼痛进行性加重而被确诊为脑膜转移。

脑膜转移的主要临床表现：

（1）脑实质受累和脑膜刺激表现：头痛、呕吐、颈项强直、脑膜刺激征、精神状态改变、意识朦胧、认知障碍、癫痫发作和肢体活动障碍等；
（2）颅神经受累表现：常见的受累脑神经有视神经、动眼神经、滑车神经、外展神经、面神经、听神经等，表现为视力下降、复视、面部麻木、味觉和听觉异常、吞咽和发音困难等；
（3）颅内压增高表现（头痛、呕吐、视神经乳头水肿）和脑积水压迫脑组织引起的进行性脑功能障碍表现（智力障碍、步行障碍、尿失禁）等；
（4）如同时伴有脊膜播散则还可出现脊髓和脊神经根刺激表现，这些也有助于脑膜转移的诊断，如神经根性疼痛、节段性感觉缺损、肢体麻木、感觉性共济失调、腱反射减弱或消失、括约肌功能障碍等。

治疗原则



肺癌脑转移患者的治疗应该在全身治疗的基础上进行针对脑转移的治疗，包括外科手术、全脑放疗（whole brain radiotherapy, WBRT）、立体定向放疗（stereotactic radiotherapy, SRT）、内科治疗在内的多学科综合治疗，其目的是治疗转移病灶、改善患者症状和生活质量，最大程度地延长患者的生存时间。

放射治疗
1、WBRT：

WBRT是脑转移瘤的主要局部治疗手段之一，可以缓解肺癌脑转移患者的神经系统症状、改善肿瘤局部控制情况。WBRT对颅内亚临床病灶有一定的控制作用，但因其受正常脑组织的剂量限制，难以根治颅内病变，约1/3脑转移患者WBRT后颅内病变未控，50%脑转移患者死于颅内病变进展。

WBRT仅可延迟0.5～1年颅内新发病灶的出现，甚至有的患者在WBRT过程中又出现新的颅内转移灶。在SRT和内科治疗等迅速发展的今天，很多NSCLC脑转移患者生存时间明显延长，脑转移进展时间延迟，即使对于多发性脑转移瘤的患者，约50%亦可避免接受WBRT。因此，对于就医条件许可、随诊方便的NSCLC脑转移患者，应尽可能推迟WBRT，留待作为挽救治疗手段。WBRT的适应症包括：

（1）NSCLC脑转移患者立体定向放射外科治疗（stereotactic radiosurgery, SRS）失败后的挽救治疗；

（2）＞3个病灶的NSCLC脑转移患者的初始治疗，联合SRS局部加量；

（3）NSCLC脑转移患者颅内转移灶切除术后的辅助治疗；

（4）对广泛脑膜转移的肺癌患者综合应用WBRT与椎管内化疗，对有脊膜转移的肺癌患者可行全脑全脊髓放疗；

（5）广泛期SCLC伴有脑转移的患者，无论是否有症状，也无论转移病灶多少，均可行WBRT，SCLC患者发生脑转移时WBRT通常是首选治疗手段，主要原因是多发脑转移的发生概率高；

（6）SCLC患者既往接受过PCI治疗，之后出现多发脑转移时，可慎重再次选择WBRT。

目前总体认为，大部分肺癌脑转移患者WBRT照射剂量和分割方式为30 Gy（分10次完成）和40 Gy（分20次完成）。对预后差的脑转移患者，如多发、老年患者，可考虑予以20 Gy（分5次完成）的短疗程WBRT分割方案。

对于初诊肺癌脑转移且未行全身治疗的患者，不建议予以短疗程WBRT，主要考虑该原发肿瘤可能对全身治疗比较敏感，患者可能获得生存获益，短疗程放疗会给患者带来晚期毒性反应。全脑全脊髓放疗的剂量和分割方式为全脑40 Gy（2 Gy/次，分20次完成）、全脊髓36 Gy（1.8 Gy/次，分20次完成）。

治疗中应充分考虑患者的症状、脑转移病灶的数目、脑水肿情况以及对认知功能的影响，合理地选择剂量分割，并结合术后、SRT进行进一步的研究。

放射治疗
2、SRT：

脑转移SRT包括SRS、分次立体定向放射治疗（fractionated stereotactic radiotherapy, FSRT）和大分割立体定向放射治疗（hypofractionated stereotactic radiotherapy, HSRT）。2006年，美国放射肿瘤学会（American Society for Radiation Oncology, ASTRO）和美国神经外科医师协会（American Association of Neurological Surgeons, AANS）联合定义SRS为单次剂量或者2～5分次的SRT。SRS具有定位精确、剂量集中、损伤相对较小等优点，能够很好地保护周围正常组织，控制局部肿瘤进展，缓解神经系统症状，且对神经认知功能影响小，已逐渐成为脑转移瘤的重要治疗手段。最初SRS仅推荐用于单发小体积转移瘤的治疗，但随着放疗机器和图像引导设备的日渐先进，SRS与FSRT的适应证越来越广泛。目前，SRT和FSRT治疗的主要适应证为：

（1）单发直径4～5 cm以下的转移瘤（SCLC除外）的初程治疗；

（2）≤4个转移灶的初程治疗；

（3）WBRT失败后的挽救治疗；

（4）颅内转移灶切除术后的辅助治疗；

（5）既往接受SRS治疗的患者疗效持续时间超过6个月，且影像学认为肿瘤复发而不是坏死，可再次考虑SRS。RTOG 90-05研究探讨了SRS治疗复发性原发脑瘤或脑转移瘤的耐受剂量，以SRS治疗后3个月内发生4～5级或不可逆的3级神经毒性为观察终点，结果显示，SRS的最大耐受剂量在肿瘤最大径≤2 cm、2.1～3 cm和3.1～4 cm时分别为24 Gy、18 Gy和15Gy；

（6）局限的脑膜转移灶WBRT基础上的局部加量治疗。

对于1～4个病灶的脑转移瘤，单纯SRT比单纯WBRT具有生存优势，且能更好地保留认知功能。多项研究结果表明，＞5个甚至＞10个转移病灶应用SRT作为初程治疗，亦可达到不劣于寡转移灶的局部控制率（disease control rate, DCR）。因此，SRT在多发脑转移瘤的治疗中展现了越来越大的潜力。不可否认的是，接受单纯SRT治疗的患者颅内远处失败率高于WBRT，所以对于多发性脑转移瘤患者，初程SRT后需进行密切随访，一般2～3个月复查1次，监测颅内新发病灶的发生情况，并且对患者进行颅内转移风险分层。颅内转移的高危因素包括＞4个转移灶、颅外疾病未控、转移灶体积＞6 cm3以及原发灶诊断和脑转移诊断时间＜60个月等，推荐对于高危患者行SRT联合WBRT，反之则行单纯SRT。

对于大体积病灶（通常为＞3 cm），单次SRS难以达到良好的局部控制效果，且治疗毒性明显提高，因此建议采用FSRT。有研究显示，采用SRS或FSRT或HSRT治疗大体积脑转移瘤的1年DCR为61%～96.6%，不良反应可耐受。FSRT的单次剂量建议3.5～4 Gy，总剂量52.5～60 Gy。对于体积巨大的病灶，可采用分段放疗的模式，给予40～50 Gy后，休息1～2个月，待肿瘤缩小后再进行补量。

由于颅内肿瘤具有难以完整切除的特性，单纯手术治疗后患者极易复发，故术后行术区局部调强适形放疗（对术区较大者）或FSRT治疗很有必要，尤其是对于一般状况良好和颅外疾病控制的预后较好的患者。对于孤立脑转移患者，包括大体积病灶，术后SRS或FSRT可以达到WBRT联合手术的局部控制效果，同时使58.4%～81%的患者免于接受WBRT。

放射治疗
3、同步加量放疗：

对不适合SRS但预期生存时间仍较长的患者，可采用WBRT联合转移灶同步加量的调强放疗技术（intensity modulated radiation therapy， IMRT）。多个研究显示，采用IMRT或螺旋断层放射治疗技术实现WBRT联合肿瘤病灶同步加量，其疗效优于单纯WBRT，和SRS的差异无统计学意义。如果放疗1个月内的增强MRI检查发现脑转移灶离海马距离＞2 cm，则可以使用保护海马的同步加量技术，在提高疗效的基础上进一步保护记忆和认知功能。